И снова о гормонах

[Искандер]

Слушай, объясни подробнее, что ты имеешь ввиду под адаптациеей рецепторов к увеличенному уровню гормона?
У меня идеи такие:
1.Можно блокировать синтез TGFb1 с помощью селективных ингибиторов ангиотензина II, т.к. их системы связаны, и эксперементально доказано снижение плазменного кровня TGFb1 под действием лазартана - препарата этой группы. Кроме того, лазартан вызывает стойкую эрекцию. Проблема сдесь такая - снижения уровня TGFb1 будет системным, и риск побочных эффектов в этом случае велик.
2.Использование сыворотки антител к TGFb1 местно, т.е. интракавернозно. На мой взгляд, более предпочтительный вариант.
3.А нахрена нам вообще андрогены? Если TGFb1 блокирует миграцию и пролиферацию ГМК под действием андрогенов, можно использовать другие митогены, в обход андроген-рецепторного комплекса. Например VEGF, или IGF-1, или, скажем, ангиогенин. Это, по моему, самый реальный вариант. И препараты этой группы можно достать. За хорошие бабки. Что скажешь?

[Andro]

Вот, интересные данные

А. Секреция надпочечниковых андрогенов -- дегидроэпиандростерона и дегидроэпиандростерона сульфата -- впервые усиливается в 7--8 лет. В начале пубертатного периода секреция этих гормонов резко возрастает и продолжает увеличиваться до его середины (см. табл. 22.2). Продукцию надпочечниковых андрогенов стимулирует АКТГ, а не гонадотропные гормоны. Надпочечниковые андрогены участвуют в формировании вторичных половых признаков.

Б. Усиление секреции тестостерона в возрасте 9--14 лет свидетельствует о созревании гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Дигидротестостерон, образующийся из тестостерона, стимулирует рост яичек. Увеличение длины яичек (і 2,5 см) или их объема (і 4 см3 по орхидометру Прадера) -- первый признак начала пубертатного периода.

IV. Секреция и действие тестостерона. Схема стероидогенеза в яичках и метаболизма тестостерона в клетках-мишенях

А. Регуляция секреции. До 13-й недели эмбриогенеза клетки Лейдига секретируют тестостерон независимо от гонадотропных гормонов. После 13-й недели секрецию тестостерона стимулируют ЛГ и ХГ. Уровень тестостерона в крови плода достигает максимума на 20-й неделе, а к концу внутриутробного периода постепенно уменьшается. Одновременно снижаются и уровни ЛГ и ХГ. В пубертатном периоде и у взрослых главным стимулятором секреции тестостерона является ЛГ. В свою очередь, тестостерон подавляет секрецию ЛГ по принципу отрицательной обратной связи. ФСГ не влияет на секрецию тестостерона, но стимулирует пролиферацию и дифференцировку клеток Лейдига.

Секреция ЛГ регулируется гонадолиберином. Гонадолиберин образуется в гипоталамусе не постоянно, а импульсно, поэтому секреция ЛГ и тестостерона также имеет импульсный характер. Кроме того, выбросы ЛГ и тестостерона подчиняются определенному суточному ритму: самые большие количества ЛГ выбрасываются в ранние утренние часы, а самые большие количества тестостерона -- в ночные часы.

В препубертатном периоде происходят лишь эпизодические выбросы гонадолиберина, поскольку функциональное созревание гипоталамуса еще не завершилось. Эти выбросы не приводят к повышению уровня ЛГ, так как даже небольших концентраций тестостерона достаточно для подавления секреции ЛГ. В начале пубертатного периода секреция гонадолиберина резко усиливается, причем увеличивается амплитуда, а не частота импульсов. В конце пубертатного периода суточные колебания уровней гонадолиберина, ЛГ и тестостерона сглаживаются.

Б. Механизм действия тестостерона. Тестостерон попадает в клетки-мишени путем простой диффузии и может превращаться в дигидротестостерон под влиянием 5альфа-редуктазы. Тестостерон и дигидротестостерон связываются с одним и тем же внутриклеточным рецептором.

В. Физиологическая роль тестостерона

1. Во внутриутробном периоде индуцирует дифференцировку первичных половых клеток в сперматогонии и регулирует развитие половых протоков Кроме того, тестостерон необходим для функционального созревания гонадотропных клеток аденогипофиза.

2. Стимулирует сперматогенез.

3. Подавляет секрецию ЛГ в аденогипофизе по принципу отрицательной обратной связи.

Г. Физиологическая роль дигидротестостерона

1. Стимулирует развитие наружных  половых  органов во внутриутробном периоде и  рост  яичек и  полового   члена  в пубертатном периоде.

2. Стимулирует сперматогенез.

3. Подавляет секрецию ЛГ.


Добавлено:
А по стоимости как получится?
И как локализовать действие ангиогенина?
Есть идеи?
Добавлено:
Уменьшение рецепторов, вернее его количества при постоянно высоком уровне тестостерона и его подобных веществ
Пульс - терапию применяют, например, при лечении некоторых патологий преднизолоном (его аналогами)

[Andro]

поясни про ингибиторы ангиотензина II
Имеено нужно блокировть рецепторы к нему или можно его самого, например предупредить его образование с помощью группы ингибиторов к АПФ, если так, то многие гипертоники их пользуют и ничего

[Искандер]

Andro, фишка не в этом. В половом члене прекращение обусловленного андрогенами роста происходит не из-за абсолютного снижения количества андрогенных рецепторов, а из-за способности TGFb1 блокировать транспортировку комплекса андроген-рецептор из цитозоли к ядру, таким образом прерывая дальнейшую передачу сигнала. Возьмем для примеру простату-тут нет проблем с даун-регуляцией андрогенных рецепторов. При росте абсолютного количества свободного дегидротестостерона в плазме наблюдается соответственное увеличение предстательной железы. При значительном увеличении андрогенов - гиперплазия ее ГМК. Если бы не TGFb1,  член также откликался бы на действие андрогенов, как предстательная железа.

По стоимости - не знаю. Сколько нужно будет иньекций? В эксперементах VEGF, например, вводили один раз (в миокард), и потом в течение нескольких недель продолжался бурный рост капиллярной сети. Ангиогенин действовал примерно так же.

Локализовать действие любых препаратов, вводимых интракавернозно, очень просто. Нужно ишимизировать орган хорошей дозой вазодилятора, типа PGE1, одновременно с введением основного препарата. Далее "в ручную" достигается полная эрекция - и готово!

Нужна, похоже, комбинация препаратов. Цитирую: "Дополнительный прием лозартана пациентами, уже получающими максимальные дозы ингибитора АПФ, приводит к снижению уровня трансформирующего фактора роста-бета (transforming growth factor-beta-1 - TGF-beta-1) в моче. Это вещество является основным медиатором факторов, способствующих фиброзированию почечной ткани при диабетической нефропатии», заявляет д-р Rajiv Agarwal из Университета Индианы (Индианаполис).

Как сообщается в мартовском номере American Journal of Kidney Diseases, д-р Agarwal и его коллеги рандомизированно назначали 16 больным, принимающим 40 мг/сут лизиноприла, либо антагонист рецепторов АТ II лозартан по 50 мг/сут, либо плацебо. Диабетическая нефропатия имелась у 12 пациентов, остальные 4 человека страдали хроническим гломерулонефритом.

Исходно уровни TGF-beta-1 у больных из основной группы были значительно выше, чем у здоровых лиц из группы контроля - 13.2 против 1.7 пг/1 мг креатинина (р<0.001). Кроме того, с самого начала исследования отмечалась выраженная корреляция между интенсивностью экскреции белка с мочой и концентрацией в моче TGF-beta-1.
Через 4 недели приема лизиноприла и лозартана уровень TGF-beta-1 уменьшился в среднем на 38% - до 8.2 пг/1 мг креатинина. При этом снижение концентрации TGF-beta-1 не зависело от уровня артериального давления и выраженности протеинурии.

"Выяснилось, что даже на фоне приема максимальных доз ингибитора АПФ у больных сохраняется повышенный уровень TGF-beta-1. Добавление антагониста рецепторов ангиотензина II приводит к снижению этого уровня и, следовательно, к дополнительной нефропротекции», уверен д-р Agarwal.

По материалам Am J Kidney Dis 2002;39:486-92.

Слушай, Andro, сбрось мне свое мыло сюда: [Для просмотра ссылки зарегистрируйтесь] Пообщаемся.

[sergey_sniper]

Нихрина из ваших терминов не понятно    Можно по русски? Че мы не русские что ли?  Нормальным языком народа обьясните...

[Искандер]

Серега, нету в русском таких слов...

[super_oslik]

Т.е. получается , что если провести 2х-3х месячную терапию тестостерона пропионатом (скажем 50мг/через день) в комбинации с казааром (лазартаном) (уточни схему и дозировки) , то можно ожидать заметного увеличения ?
Лазартан , вроде как, предназначен для снижения тонуса сосудов ? Он действительно поможет ? К слову , можно подробнее о побочках ?  

[Искандер]

Oslik, не могу я уточнить схему и дозировки. Пока это только голая теория. Нужно эксперементировать.

[Andro]

Это тема!
На e- mail написал
Добавлено:
Надо проверить, для начала на животных
У крыс как дела обстоят с этими рецепторами?

[Искандер]

Да так же. Собственно, с них и началось. Но лучше на кроликах. Письки больше